Sermorelin vs CJC-1295 vs Tesamorelin : la famille des analogues GHRH comparée

Le sermorelin est le sel d'acétate synthétique de la GHRH 1-29. C'est la référence historique de la classe des analogues de la GHRH en recherche : le fragment fonctionnel le plus simple de la GHRH qui conserve la liaison au récepteur et l'activité de libération de GH, étudié principalement dans le diagnostic et le traitement de l'enfant atteint d'un déficit en hormone de croissance.^[2][1]

Comme le sermorelin ne porte aucune modification stabilisante contre les protéases, son action est brève, et la littérature publiée le décrit administré par voie intraveineuse comme test diagnostique ou par voie sous-cutanée une fois par jour dans les études de traitement pédiatrique.^[2]

Le sermorelin a été utilisé dans le diagnostic et le traitement de l'enfant atteint d'un déficit en GH, mais il n'existe pas d'EPAR EMA pour le sermorelin comme médicament autorisé en Europe. Dans le contexte grand public de l'UE, le sermorelin est un peptide de recherche, pas un médicament.^[2][9]

Le CJC-1295 part de la même charpente GHRH 1-29 que le sermorelin et ajoute quatre substitutions d'acides aminés (positions 2, 8, 15 et 27 dans la littérature de conception initiale) qui augmentent la résistance à la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) et aux autres protéases plasmatiques. Le résultat est un analogue de la GHRH plus stable in vivo que la GHRH 1-29 non modifiée.^[4][3]

La littérature publiée distingue deux variantes du CJC-1295 : la forme « No-DAC » (parfois appelée GRF 1-29 modifié), qui ne comporte que les substitutions, et la forme « DAC », qui ajoute un lien à l'acide maléimidopropionique se fixant de façon covalente à l'albumine endogène du plasma. La liaison à l'albumine transforme de fait le peptide en dépôt, et les premiers travaux de pharmacocinétique chez l'adulte normal ont rapporté une demi-vie plasmatique d'environ 5-8 jours pour la variante DAC.^[3][4]

Aucune des deux variantes du CJC-1295 ne dispose d'un EPAR EMA. L'ensemble des données de pharmacologie clinique publiées est restreint au regard des médicaments autorisés — travaux de pharmacocinétique et de preuve de mécanisme chez l'adulte sain — et il n'existe aucun essai randomisé de grande taille et de longue durée validant le CJC-1295 comme traitement pour un critère pertinent pour le grand public.^[3][9]

Le tesamorelin est un analogue stabilisé de la GHRH de pleine longueur (1-44). La modification trans-3-hexénoyle en N-terminal protège la molécule contre une dégradation rapide dans le plasma ; c'est cette stratégie de conception qui a permis au tesamorelin d'atteindre un programme de développement clinique d'enregistrement.^[5][7]

Le tesamorelin (marque : Egrifta, fabriqué par Theratechnologies) est approuvé par la FDA américaine pour réduire l'excès de graisse abdominale (adiposité viscérale) chez l'adulte infecté par le VIH présentant une lipodystrophie. Dans l'UE, la demande d'autorisation de mise sur le marché a été retirée en 2012 : ce n'est donc pas un médicament autorisé dans l'UE. Le programme d'essais cliniques pivots a démontré une réduction du tissu adipeux viscéral par rapport au placebo, mesurée au scanner, dans cette population VIH spécifique.^[7][8][5][6]

Le point réglementaire décisif : l'autorisation du tesamorelin est étroite. L'indication de la FDA se limite à l'excès de graisse abdominale chez l'adulte infecté par le VIH présentant une lipodystrophie, et il n'existe aucune autorisation dans l'UE. Il n'est pas approuvé comme traitement anti-âge général, comme produit de composition corporelle pour le marché du bien-être, ni comme stimulant en vente libre de l'axe GH.^[7][8]

Le tableau ci-dessous résume ce que décrivent la littérature préclinique, la pharmacologie clinique et les documents réglementaires publiés pour chaque molécule. C'est une carte de contexte de recherche, pas un protocole de dosage ni une recommandation de traitement.^[2][3][7][5]

| Attribut | Sermorelin | CJC-1295 (No-DAC) | CJC-1295 (DAC) | Tesamorelin | | --- | --- | --- | --- | --- | | Séquence | GHRH 1-29 (29 acides aminés) | GHRH 1-29 modifiée, 4 substitutions | GHRH 1-29 modifiée + lien DAC (liaison à l'albumine) | GHRH 1-44 stabilisée, groupe trans-3-hexénoyle en N-terminal | | Cible réceptrice | Récepteur de la GHRH (antéhypophyse) | Récepteur de la GHRH | Récepteur de la GHRH | Récepteur de la GHRH | | Demi-vie plasmatique rapportée | Action brève ; aucune modification stabilisante contre les protéases | Non établie dans les études humaines publiées | Environ 5-8 jours chez l'adulte normal (dépôt albuminique) | Environ ~25-40 min (voie parentérale, injection quotidienne dans la conception de l'essai) | | Statut réglementaire EMA / UE | Pas d'EPAR EMA ; pas un médicament autorisé | Pas d'EPAR EMA ; pas un médicament autorisé | Pas d'EPAR EMA ; pas un médicament autorisé | Non autorisé dans l'UE (demande UE retirée en 2012) ; approuvé par la FDA sous le nom d'Egrifta | | Cadre de recherche publié habituel | Diagnostic et traitement du déficit en GH de l'enfant ; agoniste GHRH à action courte | Peptide de recherche ; les études humaines publiées sur le CJC-1295 ont utilisé la forme DAC | Études de stimulation GHRH à action prolongée | Essais pivots de phase III dans la lipodystrophie associée au VIH (graisse viscérale au scanner) | | Fourchettes de dose dans la littérature publiée | Voie sous-cutanée, rapportée en schémas de microgrammes par kilogramme dans les travaux sur le déficit en GH de l'enfant | Non caractérisées dans les études humaines publiées (celles-ci ont utilisé la forme DAC) | Exposition sur plusieurs jours après injection unique dans les premières études de pharmacocinétique | 2 mg par voie sous-cutanée une fois par jour, schéma d'enregistrement des essais dans la lipodystrophie liée au VIH | | Indication autorisée | Aucune (dans l'UE) | Aucune | Aucune | Lipodystrophie associée au VIH chez l'adulte (FDA) ; aucune dans l'UE | | Qui la prescrirait | Non prescrit comme médicament dans l'UE | Non prescrit comme médicament dans l'UE | Non prescrit comme médicament dans l'UE | Clinicien spécialiste du VIH (États-Unis) |^{[2][3][4][5][7][8][9]}

Lisez la colonne des fourchettes de dose comme un historique de contexte de recherche, pas comme un schéma d'usage personnel. Les chiffres publiés proviennent de cadres contrôlés de pharmacologie clinique ou d'essais d'enregistrement, pas d'un usage grand public en marché ouvert.^[13][10]

La cartographie réglementaire de cette famille est courte et claire. Aucun des trois ne dispose d'une autorisation de mise sur le marché de l'EMA : la demande d'autorisation dans l'UE pour la tesamorelin (Egrifta) a été retirée en 2012, et ni la sermorelin ni le CJC-1295 (dans l'une ou l'autre variante) ne disposent d'un EPAR de l'EMA. En Europe, le traitement substitutif en GH autorisé par l'EMA repose sur l'hormone de croissance elle-même, comme la somatropine recombinante, prescrite par un spécialiste une fois que des tests ont confirmé un déficit en GH.^[7][9][10]

Cette asymétrie est le fait le plus important à garder en tête à la lecture de tout contenu comparant sermorelin, CJC-1295 et tesamorelin. Ces molécules ne sont pas trois déclinaisons d'un même produit. Ce sont trois catégories réglementaires : un peptide de recherche (sermorelin), un peptide de recherche à deux variantes de conception (CJC-1295 No-DAC et DAC) et un médicament avec une indication FDA étroite et aucune autorisation dans l'UE (tesamorelin).^[7][9]

Le contexte antidopage compte aussi pour les sportifs : les analogues de la GHRH relèvent de la catégorie hormones et facteurs de croissance (S2) de la liste des interdictions WADA, et leur usage hors autorisation d'usage à des fins thérapeutiques est interdit en compétition.^[12]