IGF-1 LR3, MK-677 czy Ipamorelin: który peptyd osi GH do badań?

IGF-1 LR3 to rekombinowany ludzki IGF-1 (natywna sekwencja złożona z 70 aminokwasów) wydłużony na N-końcu o peptyd złożony z 13 aminokwasów, w którym glutaminian w pozycji 3 sekwencji IGF-1 zastąpiono argininą. Cała cząsteczka liczy 83 aminokwasy. „Long” odnosi się do N-końcowego wydłużenia, a „R3” — do podstawienia Arg3. Obie modyfikacje znacznie zmniejszają powinowactwo do białek wiążących IGF (IGFBP) — zwłaszcza do IGFBP-3, które wiąże zdecydowaną większość krążącego natywnego IGF-1.^[1][2][3]

Konsekwencją farmakologiczną jest to, że przy każdym całkowitym stężeniu IGF-1 LR3 ma w osoczu znacznie większą frakcję wolnej, dostępnej dla receptora cząsteczki. Nie jest to równoznaczne z długim okresem półtrwania: u szczurów LR3IGF-I był usuwany z osocza szybciej niż natywny IGF-1, choć działał kilkakrotnie silniej, a okresu półtrwania u ludzi nie ustalono w opublikowanych badaniach. Cząsteczkę scharakteryzowano in vitro i w modelach zwierzęcych — m.in. w pracy Tomas i wsp. (1993), w której LR3IGF-I znacznie silniej niż natywny IGF-1 zwiększał przyrost masy ciała i retencję azotu u rosnących szczurów.^[1][2]

Czego IGF-1 LR3 brakuje, to solidnego zestawu danych z badań klinicznych u ludzi wobec zdefiniowanego punktu końcowego terapeutycznego. Cząsteczka jest szeroko używana w badaniach na hodowlach komórkowych jako dodatek wzrostowy bez surowicy i badana na modelach zwierzęcych, ale nie jest lekiem dla ludzi dopuszczonym przez EMA ani FDA. Nie ma dla IGF-1 LR3 dokumentacji odpowiadającej Egrifta w żadnym wskazaniu.^[2][19]

MK-677 (ibutamoren w postaci mesylanu, kod rozwojowy MK-0677) to niepeptydowa drobnocząsteczkowa pochodna spiropiperydyny odkryta przez firmę Merck w latach 90. Jest doustnym ligandem o pełnym działaniu agonistycznym wobec receptora sekretagogów hormonu wzrostu typu 1a (GHSR-1a) — tego samego receptora, który w organizmie aktywuje grelina oraz peptydy z rodziny GHRP/ipamorelin/hexarelin. Działa po podaniu doustnym, a w badaniach klinicznych podawanie doustne raz na dobę podnosiło 24-godzinne stężenia GH i IGF-1.^[4][16][17]

Od wszystkich pozostałych peptydów w tym porównaniu MK-677 odróżnia obszerność danych z badań klinicznych u ludzi. W pracy Nass i wsp. 2008 opisano wyniki 2-letniego randomizowanego badania kontrolowanego placebo z udziałem starszych dorosłych (n=65), w którym udokumentowano wzrost beztłuszczowej masy ciała oraz stężeń GH i IGF-1. Badanie MK-677 dotyczące powrotu do sprawności po złamaniu biodra (Bach i wsp. 2004), dane o składzie ciała u starszych dorosłych i literatura badawcza dotycząca stanów katabolicznych dają łącznie MK-677 wieloletni zbiór danych u ludzi, jakiego nie ma żadna inna doustna cząsteczka działająca na oś GH na konsumenckim rynku produktów badawczych.^[13][14][15]

MK-677 figuruje na Liście zabronionej WADA w sekcji S2 (hormony peptydowe, czynniki wzrostu, substancje pokrewne i mimetyki) i jest zabroniony w sporcie wyczynowym przez cały czas. Nie jest produktem leczniczym dla konsumentów dopuszczonym przez EMA ani FDA. Udokumentowane sygnały działań niepożądanych obejmują zatrzymywanie wody, przejściowe pobudzenie apetytu (biologia naśladująca grelinę) oraz niewielki wzrost glukozy na czczo przy zmniejszonej wrażliwości na insulinę.^[18][13][15]

Ipamorelin to syntetyczny pentapeptyd (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) odkryty w firmie Novo Nordisk w połowie lat 90. i po raz pierwszy szczegółowo scharakteryzowany w pracy Raun i wsp. 1998. Wiąże się z GHSR-1a — tym samym receptorem co MK-677 — ale jako selektywny agonista pentapeptydowy, a nie mała cząsteczka. Jego końcowy okres półtrwania po wlewie dożylnym u zdrowych ochotników wynosi około 2 godzin, co przemawia za typowymi dla badań osi GH protokołami wielokrotnych podań podskórnych.^[8][7][5][9]

Cechą wyróżniającą ipamorelin w rodzinie GHRP jest jego selektywność. Starsze GHRP (GHRP-2, GHRP-6, hexarelin) niezawodnie pobudzają uwalnianie GH, ale jako działanie pozadocelowe powodują też mierzalny wzrost kortyzolu i prolaktyny — co ogranicza ich przydatność badawczą. Ipamorelin zaprojektowano specjalnie tak, aby zachował siłę działania jako sekretagog GH, a jednocześnie ograniczał te pozadocelowe reakcje kortyzolu i prolaktyny, co potwierdziła u świń pierwotna charakterystyka Rauna.^[7][8]

Ipamorelin często łączy się z analogiem GHRH (CJC-1295 no-DAC, sermorelin) w protokołach badawczych, bo pobudzanie GHRH i GHSR-1a działa synergicznie na somatotrofie przysadki — łączna stymulacja daje większy puls GH niż każda z osobna, przez aktywację dwóch komplementarnych szlaków sygnałowych. Baza dowodów klinicznych dla ipamorelin jest mniejsza niż dla MK-677: są dane o mechanizmie działania i krótkoterminowej tolerancji, ale nie ma wieloletnich danych o składzie ciała.^[11][7][12]

Tabela porównawcza cech strukturalnych dla orientacji: IGF-1 LR3 działa na receptor IGF-1, jest podawany podskórnie, nie ma ustalonego okresu półtrwania u ludzi i opiera się głównie na badaniach anabolizmu in vitro i w modelach zwierzęcych, bez dużych RCT u ludzi. MK-677 działa na GHSR-1a, jest przyjmowany doustnie raz na dobę i jako jedyny z tej trójki ma dwuletnie badanie kontrolowane placebo u ludzi (Nass 2008), obok krótszych badań, w tym badania dotyczącego złamania biodra. Ipamorelin działa na GHSR-1a, jest podawany podskórnie, ma końcowy okres półtrwania około 2 godzin i opiera się głównie na badaniach mechanizmu działania i krótkoterminowych badaniach farmakokinetycznych u ludzi.^{[1][13][14][7][9][10]}

Różnica w drodze podania ma znaczenie praktyczne. MK-677 podaje się doustnie raz na dobę — to najprostszy protokół badawczy z tej trójki. Ipamorelin ze względu na krótki okres półtrwania wymaga kilku wstrzyknięć na dobę — to najbardziej złożony protokół. IGF-1 LR3 podaje się we wstrzyknięciach, a jego farmakokinetyki u ludzi nie ustalono w opublikowanych badaniach.^[2][8][16]

Różni się też profil działań niepożądanych. W przypadku MK-677 udokumentowano pobudzenie apetytu i zatrzymywanie wody jako skutki działania na receptor greliny. Ipamorelin ma stosunkowo czysty profil w zakresie kortyzolu i prolaktyny, ale ze względu na krótki okres półtrwania wywołuje krótkie, odrębne pulsy GH, a nie utrzymujący się wzrost. IGF-1 LR3 działa na dalszym etapie niż przysadka, więc nie wywołuje apetytu ani pulsacyjnych efektów przysadkowych, ale działa bezpośrednio na receptory IGF-1, co wiąże się z własnym teoretycznym profilem ryzyka.^[13][7][1]

Jeśli pytanie badawcze dotyczy konkretnie receptora IGF-1 — anabolizmu białkowego, dalszej sygnalizacji IGF-1, biologii komórek satelitarnych czy tkanki łącznej — IGF-1 LR3 działa na interesującym receptorze. Jeśli pytanie dotyczy utrzymanego, niewielkiego podniesienia endogennej osi GH/IGF-1 przy dawkowaniu doustnym i najgłębszych danych z badań u ludzi w tej klasie, odpowiedzią jest MK-677. Jeśli pytanie dotyczy krótkich, selektywnych pulsów GH na poziomie przysadki, z minimalnym pozacelowym wpływem na kortyzol i prolaktynę, protokołem jest ipamorelin (często w parze z analogiem GHRH).^[1][13][11]

Żadna z tych cząsteczek nie jest lekiem konsumenckim dopuszczonym przez EMA ani FDA dla wskazań dotyczących składu ciała, długiego zdrowego życia czy przeciwdziałania starzeniu. To peptydy badawcze z literaturą o mechanizmie. Ta rama służy zawężeniu pytania badawczego, a nie przepisywaniu leczenia.^[19][18]

„Stacking”, czyli łączenie dwóch lub trzech z tych cząsteczek, ma uzasadnienie mechanistyczne (różne receptory, uzupełniająca się sygnalizacja), ale literatura z badań u ludzi dotycząca protokołów skojarzonych jest skąpa. Opublikowane prace dotyczące połączeń w tym obszarze to głównie ostre badania GHRH w połączeniu z GHRP (na przykład GHRH z GHRP-6 u zdrowych mężczyzn), a dowody dotyczące połączeń obejmujących konkretnie IGF-1 LR3 lub MK-677 są ograniczone.^[11][12]