IGF-1 LR3 vs MK-677 vs Ipamorelin: ¿qué péptido de la vía GH para investigación?

IGF-1 LR3 es IGF-1 humana recombinante (la secuencia nativa de 70 aminoácidos) prolongada en el extremo N-terminal con un péptido de 13 aminoácidos, y con el glutamato de la posición 3 de la secuencia de IGF-1 sustituido por arginina. La molécula resultante tiene 83 aminoácidos. «Long» se refiere a la extensión N-terminal; «R3», a la sustitución Arg3. Ambas modificaciones reducen drásticamente la afinidad de unión a las proteínas de unión a IGF (IGFBP) — en particular a la IGFBP-3, que secuestra la gran mayoría de la IGF-1 nativa circulante.^[1][2][3]

La consecuencia farmacológica es que IGF-1 LR3 tiene una fracción mucho mayor de molécula libre y disponible para el receptor en el plasma a cualquier concentración total dada. Eso no equivale a una semivida larga: en ratas, LR3IGF-I se eliminó del plasma más rápido que la IGF-1 nativa y, sin embargo, fue varias veces más potente, y no se ha establecido una semivida en humanos en estudios publicados. La molécula se ha caracterizado in vitro y en modelos animales — incluido Tomas et al. (1993), donde LR3IGF-I fue sustancialmente más potente que la IGF-1 nativa para aumentar la ganancia de peso y la retención de nitrógeno en ratas en crecimiento.^[1][2]

Lo que le falta a IGF-1 LR3 es un conjunto sólido de datos de ensayos clínicos en humanos frente a una variable terapéutica definida. La molécula se usa ampliamente en investigación de cultivo celular como suplemento de crecimiento sin suero y se ha estudiado en modelos animales, pero no es un medicamento humano aprobado por la EMA ni por la FDA. No existe un expediente equivalente al de Egrifta para IGF-1 LR3 en ninguna indicación.^[2][19]

MK-677 (mesilato de ibutamoren, código de desarrollo MK-0677) es una molécula pequeña espiropiperidínica no peptídica descubierta por Merck en la década de 1990. Es un ligando oral, agonista completo del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento 1a (GHSR-1a) — el mismo receptor que activan de forma endógena la grelina y la familia de péptidos GHRP/ipamorelin/hexarelin. Tiene actividad oral, y la administración oral una vez al día elevó los niveles de GH e IGF-1 de 24 horas en estudios clínicos.^[4][16][17]

Lo que distingue a MK-677 de todos los demás péptidos de esta comparación es la profundidad de los datos de ensayos clínicos en humanos. Nass et al. 2008 publicó los resultados de un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de 2 años con MK-677 en adultos mayores (n=65), con aumentos documentados de la masa libre de grasa y de los niveles de GH e IGF-1. El ensayo de MK-677 en la recuperación de fracturas de cadera (Bach et al. 2004), los datos de composición corporal en adultos de edad avanzada y la literatura de investigación sobre estados catabólicos dan en conjunto a MK-677 un historial de datos en humanos de varios años que no tiene ninguna otra molécula oral del eje de la GH en el mercado de investigación de consumo.^[13][14][15]

MK-677 figura en la Lista de Prohibiciones de la WADA en la sección S2 (hormonas peptídicas, factores de crecimiento, sustancias afines y miméticos) y está prohibido en todo momento en el deporte de competición. No es un medicamento de consumo aprobado por la EMA ni por la FDA. Entre las señales de efectos adversos documentadas figuran la retención de líquidos, la estimulación transitoria del apetito (biología mimética de la grelina) y un pequeño aumento de la glucosa en ayunas con menor sensibilidad a la insulina.^[18][13][15]

Ipamorelin es un pentapéptido sintético (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) descubierto en Novo Nordisk a mediados de la década de 1990 y caracterizado en detalle por primera vez por Raun et al. 1998. Se une a GHSR-1a — el mismo receptor que MK-677 —, pero como agonista pentapeptídico selectivo y no como molécula pequeña. Su semivida terminal es de unas 2 horas tras la infusión intravenosa en voluntarios sanos, lo que respalda los protocolos de administración subcutánea en varios pulsos típicos de la investigación del eje de la GH.^[8][7][5][9]

El rasgo que define a ipamorelin dentro de la familia GHRP es su selectividad. Los GHRP más antiguos (GHRP-2, GHRP-6, hexarelin) estimulan de forma fiable la liberación de GH, pero también producen una elevación medible de cortisol y prolactina como efectos fuera de diana — una propiedad que limita su utilidad en investigación. Ipamorelin se diseñó específicamente para conservar la potencia como secretagogo de GH minimizando esas respuestas de cortisol y prolactina fuera de diana, algo que la caracterización original de Raun confirmó en cerdos.^[7][8]

Ipamorelin se empareja con frecuencia con un análogo de GHRH (CJC-1295 no-DAC, sermorelin) en los protocolos de investigación, porque el agonismo de GHRH y el de GHSR-1a son sinérgicos en el somatótropo hipofisario: la estimulación combinada produce un pulso de GH mayor que cada uno por separado, al activar dos vías de señalización complementarias. La base de evidencia clínica de ipamorelin es menor que la de MK-677: hay datos de mecanismo de acción y de tolerabilidad a corto plazo, pero no datos de ensayos de composición corporal de varios años.^[11][7][12]

Una tabla comparativa estructural para orientarse: IGF-1 LR3 actúa sobre el receptor de IGF-1, se inyecta por vía subcutánea, no tiene una semivida en humanos establecida y se apoya sobre todo en investigación in vitro y en modelos animales sobre anabolismo, sin grandes ECA en humanos. MK-677 actúa sobre GHSR-1a, se toma por vía oral una vez al día y es el único de los tres con un ensayo en humanos de dos años controlado con placebo (Nass 2008), junto con ensayos más cortos, incluido un estudio en fractura de cadera. Ipamorelin actúa sobre GHSR-1a, se inyecta por vía subcutánea, tiene una semivida terminal de unas 2 horas y se apoya sobre todo en investigación sobre el mecanismo de acción y en investigación farmacocinética a corto plazo en humanos.^{[1][13][14][7][9][10]}

La diferencia de vía es operativamente importante. MK-677 se toma por vía oral una vez al día — el protocolo de investigación más sencillo de los tres. Ipamorelin requiere varias inyecciones al día por su semivida corta — el protocolo más complejo. IGF-1 LR3 se inyecta, y su farmacocinética en humanos no se ha establecido en estudios publicados.^[2][8][16]

El perfil de efectos adversos también difiere. MK-677 conlleva una estimulación del apetito y una retención de líquidos documentadas como consecuencias de su acción sobre el receptor de grelina. Ipamorelin es comparativamente limpio en cuanto a cortisol y prolactina, pero su semivida corta sigue produciendo pulsos de GH breves y discretos en lugar de una elevación sostenida. IGF-1 LR3 actúa por debajo de la hipófisis, así que no desencadena efectos sobre el apetito ni efectos hipofisarios pulsátiles, pero actúa directamente sobre los receptores de IGF-1, lo que conlleva su propio perfil de riesgo teórico.^[13][7][1]

Si la pregunta de investigación trata específicamente del receptor de IGF-1 — anabolismo proteico, señalización posterior de IGF-1, biología de las células satélite o del tejido conjuntivo — IGF-1 LR3 actúa sobre el receptor de interés. Si la pregunta trata de una elevación sostenida y de bajo grado del eje endógeno GH/IGF-1 con dosificación oral y con los datos de ensayos en humanos más profundos de cualquier molécula de esta clase, la respuesta es MK-677. Si la pregunta trata de pulsos de GH breves, selectivos y a nivel hipofisario con un efecto fuera de diana mínimo sobre cortisol y prolactina, el protocolo es ipamorelin (a menudo emparejado con un análogo de GHRH).^[1][13][11]

Ninguna de estas moléculas es un medicamento de consumo aprobado por la EMA o la FDA para indicaciones de composición corporal, de una vida larga y sana o antienvejecimiento. Son péptidos de investigación con literatura mecanicista. El marco sirve para acotar una pregunta de investigación, no para prescribir un tratamiento.^[19][18]

El «stacking» — combinar dos o tres de estas moléculas — tiene un argumento mecanístico detrás (receptores distintos, señalización complementaria), pero la literatura de ensayos en humanos sobre protocolos combinados es escasa. Los trabajos publicados sobre combinaciones en este ámbito son sobre todo estudios agudos de GHRH más GHRP (por ejemplo, GHRH con GHRP-6 en hombres sanos), con evidencia limitada sobre combinaciones que incluyan específicamente IGF-1 LR3 o MK-677.^[11][12]